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22. Juli 2017

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Gliom – Therapie

Wie bei fast allen Tumoren und Hirntumoren sind auch beim Hirntumor Gliom die Operation (mit Stereotaxie und Neuroendoskopie) die Bestrahlung und die Chemotherapie die klassische Therapie, die einzeln oder kombiniert angewendet wird. Die Erfolge sind leider oft nicht nachhaltig, weil das Gliom oft bösartig, maligne ist, Metastasen bildet und nach einer Operation oft ein Rezidiv wächst. Die Hoffnungen von Ärzten und Betroffenen ruhen deshalb auf neuen Therapien, die z.T. aber noch im Stadium der Forschung sind. Dazu zählen: Gentherapie, Immuntherapie, Radioimmuntherapie, rezeptorgesteuerte Toxintherapie, Immunotoxintherapie und Signaltransduktionsblockade.

 

Der aktuelle Stand der Gliom - Therapie und die Entwicklungstendenzen sind im folgenden Beitrag beschrieben , der der Homepage der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie DGNC entnommen ist.

 

Therapiemöglichkeiten

Es existieren wenige bereits mehrfach überprüfte und nachgewiese wirksame Modalitäten für die klinische Behandlung maligner Gliome. Zu diesen etablierten Standardverfahren zählen die chirurgische Resektion, die Strahlentherapie und teilweise die Chemotherapie. Einige Chemotherapieprotokolle nehmen eine noch nicht endgültig definierte Stellung ein und scheinen nur für kleine Untergruppen von Gliompatienten von einem tatsächlichen Vorteil zu sein.

Diese Behandlungsoptionen haben offensichtlich die Grenzen ihrer Wirksamkeit bereits erreicht und sind trotz der Anwendung moderner Technologie, wie z. B. 3D-Neuronavigation, Stereotaxie, Neuroendoskopie, etc. nicht in der Lage, einen malignen Hirntumor dauerhaft und ohne ein erneutes Rezidivwachstum zu beseitigen. Gliome der Malignitätsgrade III und IV zeigen bei fast allen Patienten nach einiger Zeit erneutes Rezidivwachstum. Patienten mit solchen Gliomen werden aggressiv behandelt mit dem Ziel der maximal möglichen Verzögerung dieses Rezidivwachstums bei guter Lebensqualität. Rezidivwachstum bzw. weiteres Wachstum bedeutet nicht unbedingt, dass der Tumor außer Kontrolle geraten ist. Es bedeutet allerdings, dass eine neue Behandlung oder Serie von Behandlungen notwendig ist.

Einen möglichen Weg zur Verbesserung der Tumorkontrolle bei hochgradigen Gliomen scheinen qualitativ neue, experimentell entwickelte und auf molekulare und zellbiologische Besonderheiten der Gliomzellen basierende Verfahren zu bieten, obwohl sich alle diese Methoden (z. B. Gentherapie, Immuntherapie, rezeptorgesteuerte Toxintherapie, Signaltransduktionsblockade, etc.) noch in einer relativ frühen Testphase befinden.

Chirurgische Tumorresektion

Die offene chirurgische Resektion wird bei diesen primären Hirntumoren durchgeführt, welche ohne schwere Schädigung der umgebenden Hirnstrukturen erreicht und entfernt werden können. Bei malignen Hirntumoren sind die Indikation zu einer offenen chirurgischen Tumorentfernung noch restriktiver. Die wichtigsten Ziele der neurochirurgischen Resektion eines Hirntumors sind folgende:

  1. Versuch einer kurativen Therapie (nur bei WHO Grad I Tumoren möglich).M
  2. Maximal mögliche Reduktion von Tumormasse zur Verbesserung der Ausgangssituation für adjuvante Behandlungen und zur Verminderung von späteren Nebenwirkungen (z. B. Hirnödem und akute Raumforderung durch nekrotisch gewordenem Tumorgewebe oder durch rezidivierendes Tumorwachstum).
  3. Genaue histologische Diagnose mit Bestimmung des Malignitätsgrades des Tumors
    Zusätzlich erlaubt die chirurgische Tumorresektion die Gewinnung von ausreichenden Mengen einzufrierenden Tumorgewebes für molekularbiologische Untersuchungen, für Zellkultur zur Testung der biologischen Eigenschaften des Tumors und eventuell für immunologische tumorzellbasierende Verfahren, z. B. Tumorvakzinierung.

Die malignen Gliome (WHO Grad III und IV) lassen sich wegen der mikroskopischen Infiltration des umgebenden normalen Hirngewebes durch unsichtbare Tumorzellverbände nur unvollständig entfernen, so dass diese Tumoren praktisch immer rezidivieren. Dem Neurochirurgen stehen für die Tumorentfernung mehrere spezialisierte Werkzeuge zur Verfügung, z. B. solche zur minimal-invasiven Resektion von Tumorgewebe und zum Monitoring von wichtigen physiologischen Hirnfunktionen.
Bei nichtresezierbaren Gliomen in tiefen und funktionell wichtigen Hirnregionen, z. B. im Hirnstamm oder in der Zentralregion, wird durch die sogenannte Stereotaxie mit Hilfe von Computerplanung und kleiner Instrumente und mit minimaler Eröffnung der Schädeldecke Tumorgewebe entnommen, welches dann für diagnostische Zwecke verwendet werden kann. Normales Hirngewebe wird bei der Stereotaxie durch den geringen Durchmesser der Führungskanülen und der stereotaktischen Instrumenten kaum beeinträchtigt.

Die Neuroendoskopie wurde aufgrund der technischen Herausforderungen erst in den letzten 20 Jahren maßgeblich entwickelt. Sie hilft bei der Visualisierung tiefer Strukturen in natürlichen Hohlräumen und kann besonders bei Tumoren im und in der Nähe der Hirnkammern (Ventrikelsystem) auch zur Tumorentfernung oder zur Biopsie verwendet werden. Eine weitere technische Entwicklung der letzten Dekade ist die sogenannte dreidimensionale (3D)-Neuronavigation. Jedes Neuronavigationsgerät stellt ein computerisiertes rahmenloses dreidimensional arbeitendes System dar, welches Daten aus dem Operationsgebiet in Echtzeit verarbeiten und die Lage chirurgischer Instrumente relativ zu frei gewählten Referenzpunkten graphisch und räumlich anzeigen kann. Dieses Werkzeug scheint besonders bei der Entfernung von schädelbasisnahen Hirntumoren nützlich zu sein. Zur weiteren Verbesserung der Fähigkeit des Neurochirurgen, Tumorgewebe ohne Schädigung normalen Hirngewebes zu entfernen, trägt die Anwendung von intraoperativem Imaging mittels MRT oder Ultraschall bei, was die Echtzeitdarstellung des intraoperativen Feldes erlaubt.
Brain mapping ist der Oberbegriff für das Monitoring physiologischer Funktionen zur Identifizierung von Tumorgrenzen und zur Differenzierung von funktionierendem normalen Hirngewebe. Zum Brain mapping gehören im Wesentlichen die im letzten Jahrzehnt besonders intensiv entwickelten Verfahren der somatosensorischen evozierten Potentiale (SSEP), des intraoperativen EEGs, und des funktionalen MRT.

Strahlentherapie

Fraktionierte Gamma-Bestrahlung ist neben der chirurgischen Resektion eine weitere etablierte und nachweislich wirksame Standardtherapiemethode bei hochgradigen Hirntumoren (WHO Grad III und IV). Nach neuen Erkenntnissen wirken Gammastrahlen hauptsächlich durch Zerstörung von Tumorgefäßen und weniger durch die direkte Abtötung von Tumorzellen, obwohl die Schädigung ihrer DNA durch ionisierende Strahlung dabei auch eine erhebliche Rolle spielt. Die konventionelle fraktionierte Bestrahlung wird bei operierten Patienten nach der chirurgischen Resektion eines glialen Hirntumors durchgeführt. Durch diese Therapie sollte die Verhinderung eines Tumorrezidivs oder zumindest die Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit eines Patienten erreicht werden. Strahlentherapie kann in einigen Fällen auch ohne Tumoroperation durchgeführt werden. Generell wird die Strahlentherapie bei einem chirurgisch entfernten Tumor mit weniger Nebenwirkungen vertragen.

In einer typischen Situation beginnt die Bestrahlung innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff. Die einzelnen Sitzungen der Bestrahlung finden täglich für die Dauer von 4-6 Wochen statt und können in den meisten Fällen ambulant durchgeführt werden. Die maximale Strahlendosis richtet sich nach der Strahlensensibilität des normalen Hirngewebes und nicht nach der tatsächlichen Empfindlichkeit des Hirntumors. Die Benutzung kleiner Einzeldosen (Fraktionen) von 2-3 Gray (Gy) über längere Zeiträume (4-6 Wochen) hat bessere Ergebnisse bezüglich der Toleranz des Normalhirngewebes gezeigt. Die Gesamtstrahlendosis ist wegen der Sammeltoxizität der Gammastrahlung limitiert und liegt nur selten über 60 Gray (Gy).

Eine Kontrolluntersuchung mittels CT oder MRT zur Beurteilung des Effektes der Bestrahlung wird normalerweise ca. 4 Wochen nach Ende der Strahlentherapie durchgeführt und zeigt in den meisten Patienten keine Veränderung des Tumors im Vergleich zum Bild vor der Bestrahlung. In einigen Fällen kann eine Tumorverkleinerung festegestellt werden. Die Vergrößerung des Tumor durch weiteres Wachstum während der Bestrahlung ist ein nicht seltenes ungünstiges Zeichen, welches besonders bei Glioblastomen diagnostiziert wird.

Im Unterschied zur breitflächigen konventionellen fraktionierten Radiotherapie wurden in den letzten Jahrzehnten Methoden zur genaueren Lokalisierung der Strahlendosis innerhalb eines Tumors entwickelt. Diese Methoden sind besonders bei der Bestrahlung von relativ kleinen Tumoren in funktional wichtigen Hirnregionen, z. B. im Hirnstamm von Bedeutung. Außerdem wird die fokale Bestrahlung in einer einzelnen großen Fraktion appliziert, was diesen Strahlentherapiemethoden die Bezeichnung "Radiochirurgie" gebracht hat. Die wichtigste Nebenwirkung fokaler (stereotaktischer) Strahlentherapie ist das Vorliegen von Massen abgetöteter Tumorzellen, welche eine lokal-inflammatorische Antwort des Körpers verursachen und zu einem starken Hirnödem und einer dekompensierten Raumforderung führen können, so dass in bis zu 40% dieser Patienten eine anschließende offene chirurgische Tumorentfernung unbedingt notwendig ist. Ähnliche Probleme entstehen bei der intratumoralen Implantation radioaktiver Quellen zur Durchführung einer sogenannte interstitiellen Strahlentherapie - eine weitere Methode zur fokalen und räumlich sehr präzise definierten (stereotaktischen) Anwendung von Strahlen zum Zweck der selektiven Tumorabtötung.

Chemotherapie

Die Chemotherapie in ihrer klassischen Form macht von zytotoxischen Substanzen zur selektiven Abtötung teilungsfähiger Tumorzellen Gebrauch und wird nach chirurgischer Tumorentfernung und Radiotherapie zur weiteren Reduktion der noch im Hirngewebe verbliebenen Tumorzellen appliziert. In selteneren Fällen kann Chemotherapie auch vor einer chirurgischen Tumorresektion oder Bestrahlung gegeben werden. Einige normale Zelltypen im Körper, besonders Zellen des blutbildenden Systems (Knochenmarkzellen), können unter der Chemotherapie erheblich geschädigt werden. Die Nebenwirkungen der Chemotherapie sind substanzspezifisch und dosisabhängig und treten meistens vorübergehend auf. Eine der wenigen permanenten un-erwünschten Nebenwirkungen einer Chemotherapie ist Sterilität, d.h. eine dauerhafte Schädigung der Eizellen bei der Frau und der Spermien beim Mann.

Die meisten bisher verwendeten Chemotherapieprotokolle bei malignen Hirntumoren gehen von einer intravenösen Applikation der Substanzen aus, obwohl neuere Chemotherapeutika (z. B. Temozolomid) auch über die orale Applikationsroute eine gute biologische Verfügbarkeit haben und die Blut-Hirnschranke (BBB) in ausreichender Konzentration passieren. Um diese Schranke zu umgehen, kann die Chemotherapie in seltenen Fällen auch intraarteriell, direkt intratumoral oder aber auch intrathekal (im Hirnwasser, Liquor) erfolgen.

In den letzten Jahren wurden in der intratumoralen Chemotherapie zunehmend biodegradierbare Polymere (engl. Wafers) mit eingeschlossenen chemischen Substanzen verwendet. Nach erfolgter chirurgischer Resektion eines Glioms werden diese sogenannten Wafers (dünne Kunststofftabletten) in die Tumor-Resektionshöhle gelegt, wobei die Größe der Resektionshöhle die Anzahl der einzelnen Wafers bestimmt. Die polymeren Strukturen lösen sich langsam über mehrere Wochen auf und setzen das in ihnen gebundene Chemotherapeutikum, meistens die alkylierende Substanz BCNU, direkt in das Tumorareal frei. Neue kontrollierte und randomisierte klinische Studien bescheinigen dieser Methode eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit von Patienten mit malignen Gliomen bei praktisch fehlenden systemischen Nebenwirkungen des Chemotherapeutikums.
Die bisher veröffentlichten Berichte über die Wirksamkeit der konventionellen Chemotherapie bei Patienten mit malignen Gliomen sind zum Teil kontrovers. In den letzten Jahren wurden auf der Basis molekulargenetischer Marker (z. B. Deletionen im Bereich des Chromosoms 1p) Untergruppen von Gliompatienten definiert, welche von einer spezifischen adjuvanten Chemotherapie wesentlich mehr als der allgemeine Durchschnitt der Hirntumorpatienten profitieren können.

Weitere zum Teil neuartige Substanzen werden neben Alkylantien bei der Therapie maligner Hirntumoren verwendet. Dazu zählen einige Proteinkinase-C-Hemmer (e. g. das Antiöstrogen Tamoxifen), das Anti-Progesteron RU-486 (Mifepriston), Hemmer der Rezeptor-Thyrosinkinasen (STI571, Glivec), sowie Redifferenzierungssubstanzen (Phenylacetat, Retinsäure). Aufgrund der bisherigen offenen, nicht-randomisierten und häufig nicht-kontrollierten klinischen Therapiestudien lassen sich bei allen diesen Substanzen immer noch keine zuverlässigen Aussagen bezüglich ihrer Wirkung machen. Neue Daten aus klinischen Studien werden allerdings für einige der Substanzen in Kürze erwartet.

Experimentelle Therapieverfahren

Die sogenannten biologischen Therapien bekämpfen Hirntumorzellen durch selektive Beeinflussung ihrer physiologische Eigenschaften oder durch Modulation der physiologischen Umgebung der Tumorzellen. Dazu zählen Gentherapie, Immuntherapie, antiangiogenetische Therapie, sowie Immunotoxintherapie, um nur die bisher am weitesten entwickelten experimentellen Methoden zu nennen. Die tumorselektive Wirkung dieser Methoden in Kombination mit dem ausgezeichneten biologischen Sicherheitsprofil scheinen vielversprechend zu sein, allerdings fehlt immer noch der für eine standardisierte klinische Anwendung erforderliche und nur in großen Studien zu gewinnende Nachweis ihrer Wirksamkeit. Eine unkritische oder unbegründet optimistische Betrachtung der tatsächlichen Effizienz dieser Methoden sollte daher zum jetzigen Zeitpunkt auf jeden Fall vermieden werden.

 

Gentherapie: Gentherapie im engeren Sinne bedeutet die künstliche Veränderung des Gensatzes erkrankter Körperzellen, zu denen auch Tumorzellen gerechnet werden. Besonders modifizierte Viruspartikel oder auch physikalisch definierte Partikel (Liposomen, Goldpartikel), auch Vektoren genannt, dienen als Gen-Übertragungswerkzeuge. Die bislang am häufigsten benutzten Gentherapie-Vektoren wurden von Retroviren abgeleitet. Auf der Grundlage andere r Virustypen z.B. Adenovirus, werden zur Zeit weitere Gentherapie-Vektoren der neuen Generation konstruiert, welche größere Mengen genetischer Information auch in nicht-teilende Zellen (z. B. ruhende Tumorzellen) einschleusen können und im Körper des Patienten wesentlich stabiler und zugleich nebenwirkungsarmer sind.

Da besonders hochgradige Gliome schnell wachsen und das umgebende normale Hirngewebe rasch infiltrieren, scheint allerdings eine lokale intratumorale Gentherapie mittels Vektor-Einzelinjektionen als alleinige Behandlungsoption nicht sehr geeignet zu sein. Demgegenüber ist diese Art der Gentherapie als Zusatzoption zur neurochirurgisch-radiotherapeutischen Standardbehandlung sinnvoll und könnte möglicherweise auch die Wirksamkeit einer Chemotherapie verbessern.

 

Immuntherapie: Die Immuntherapie hat zum Ziel, das Immunsystem des Patienten gegen den eigenen Tumor zu sensibilisieren und die Tumorabtötung durch körpereigene Immunzellen (Lymphozyten) einzuleiten. Es werden generell aktive und passive Immuntherapiemethoden unterschieden. Zu den passiven Verfahren zählt die systemische oder lokal-intratumorale Anwendung sogenannter biological response modifiers (BRM), meistens in sehr kleinen Mengen im menschlichen Körper vorkommende natürliche Substanzen, welche das Immunsystem beeinflussen können, z.B. Interferone und Interleukine. Diese Substanzen stimulieren tumorabtötende Immunzellen und sind dadurch in einigen Fällen imstande, eine immunologisch vermittelte Tumorkontrolle herbeizuführen. Zu den aktiven Immuntherapiemethoden Tumorvakzinen, welche einen auf der Basis in Kultur gehaltener patienteneigener Tumorzellen hergestellten Impf-stoff darstellen und meisten unter der Haut des Patienten mehrfach eingespritzt werden. Praktische Erfolge bei der Antitumor-Vakzinierung von Hirntumorpatienten ließen sich bisher im Unterschied zu Patienten mit anderen Tumortypen wie z.B. Hautkrebs (Melanom) noch nicht dokumentieren.

Hemmung der Angiogenese: Nachdem eine mikroskopische Ansammlung von Tumorzellen im gesunden Hirngewebe eine bestimmte kritische Größe erreicht hat, kann sie nur durch die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) ernährt werden und weiter wachsen. Dementsprechend werden von Gliomzellen eigene gefäßbildende Stoffe produziert und freigesetzt. Hemmer der Gefäßbildung verhindern dagegen die Aussprossung von Gefäßen am Rand neu entstehender Hirntumorherde und halten das weitere Tumorwachstum durch Unterbrechung der Sauerstoff- und Energiezufuhr an. Hemmung der Angiogenese scheint nach bisherigen Erkenntnissen nur als Komponente eines komplexen Protokolls zur Therapie von Hirntumoren einsatzfähig zu sein und stellt keine primäre Einzeltherapie dar. Einige der derzeitig experimentell eingesetzten Angiogenese-Hemmer sind z.B. Angiostatin, Endostatin und Thalidomid.

 

Immunotoxintherapie: Es handelt sich hier um eine neue Methode zur selektiven Abtötung von Hirntumorzellen auf der Basis von Unterschieden im Aufbau ihrer Zellmembran im Vergleich zu normalen Hirnzellen. Ein Immunotoxin wird hergestellt durch die künstliche Verbindung einer toxischen Substanz bakteriellen oder pflanzlichen Ursprungs mit einem für den Tumor spezifischen Eiweißstoff (Protein). Die inaktive Form eines Immunotoxins wird nach erfolgter Bindung in die Tumorzelle aufgenommen und dort durch weitere Stoffwechselprozesse aktiviert, wodurch die betroffenen Zellen schnell abgetötet werden. Die Immunotoxintherapie wird bei Patienten mit malignen Gliomen mittels im Tumor stereotaktisch implantierter Katheter über mehrere Tage durchgeführt. Durch die längere Wirkung des Immunotoxins sollte es möglich sein, nicht nur die Haupttumormasse, sondern auch restliche Gliomzellen in einiger Entfernung vom sichtbaren Tumorrand abzutöten und eine lang anhaltende Tumorkontrolle zu erreichen.

 

Radioimmuntherapie: Diese Methode beruht auf der Tatsache, dass maligne Hirntumorzellen auf ihrer Oberfläche häufig das Protein Tenascin exprimieren. Gegen Tenascin konnte ein Antikörper hergestellt werden, an welchen ein radioaktives Element (131-Iod oder 188-Rhenium) gekoppelt wird. Verabreicht man diesen „strahlenden“ Antikörper in die durch die chirurgische Tumorentfernung entstandene Höhle, so wandert er in das umliegende Gewebe und bindet an verbliebene Hirntumorzellen. Die radioaktiven Isotope besitzen eine Strahlungsenergie, die ausreicht, um auf kurze Entfernungen Zellen zu zerstören. Durch den Antikörper wird die Radioaktivität gezielt an die Tumorzelle herangebracht und kann diese unter Schonung des gesunden Hirngewebes abtöten. Voraussetzung für die Behandlung ist das Vorhandensein eines sogenannten Reservoirs (Ommaya-Reservoir), welches unter der Kopfhaut liegt und mit einem dünnen Katheter verbunden ist, dessen Spitze in die Operationshöhle hineinreicht. Der radioaktiv markierte Antikörper kann über das Reservoir in die Operationshöhle gespritzt werden. Je nach Ansprechen auf die Radioimmuntherapie kann diese bis zu dreimal wiederholt werden. Da der Antikörper in geringem Maß auch über die Blutbahn aufgenommen wird, kann es zumindest theoretisch zu einer Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion und damit der Blutbildung kommen.


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